在国内外关于库欣综合征的诊治共识中AIMAH（ACTH非依赖性大结节增生）和PPNAD均属于ACTH非依赖性的分类（见表1），但近年的进展认为以往归类为非ACTH依赖性库欣综合征的AIMAH，由于存在肾上腺局部分泌ACTH的依赖性质，而更倾向于PBMAH（原发性双侧肾上腺大结节增生）的名称。另外，由于非肾上腺原因而意外发现的双侧肾上腺增生性病变越来越多见（类似于肾上腺意外瘤），由此而带来的症状和体征不典型的病例也越来越多。这给此类疾病的诊断带来越来越大的挑战。本文复习近年的相关疾病，以双侧肾上腺增生为核心进行系列综述，由于此部分内容进展较多，一些概念和理念可能基于个人理解，暂未获得指南或共识的认可，因此读者需要结合自身背景知识批判性阅读。

表1库欣综合征的病因分类及相对患病率

CKsEndocrineNotes

疾病导论系列

原发性肾上腺皮质增生

陈康编译

双侧肾上腺皮质增生是肾上腺形态改变，可能会发生于不同的临床疾病，有临床意义的情况主要包括：

原醛中双侧特发性肾上腺增生、

原发性双侧大结节肾上腺皮质增生（PBMAH）、

小结节双侧肾上腺增生（包括PPNAD和i-MAD）、

ACTH依赖性库欣综合征引起的继发性双侧肾上腺增生、

先天性肾上腺增生（CAH）

糖皮质激素抵抗综合征所引起的结节肾上腺。

约10％的原发肾上腺的库欣综合征（CS）是由于原发性双侧肾上腺皮质增生所导致，而最常见的原因是单侧分泌皮质醇的腺瘤或癌（Lancet;():e27.）。原发性肾上腺皮质增生以肾上腺结节大小为主要特征分为原发性双侧大结节（结节1cm）肾上腺皮质增生（PBMAH）或小结节（结节1cm）双侧肾上腺增生（MiBAH）；后者分为原发性色素性结节性肾上腺皮质疾病（PPNAD）和孤立的微结节性肾上腺皮质疾病（i-MAD）（表2）。另外，继发性双侧肾上腺增生可能发生在ACTH依赖的库欣氏综合症中，特别是在老年患者和病程较长的患者中。继发于酶促缺陷（最常见的21-羟化酶缺乏症）的先天性肾上腺增生（CAH）可导致ACTH慢性升高，导致肾上腺增殖（表2）。在糖皮质激素抵抗综合征中，皮质醇在下丘脑垂体轴上减少的负反馈也会导致ACTH慢性升高和结节性肾上腺。双侧特发性肾上腺增生是原发性醛固酮增多症的最常见原因。

表2肾上腺皮质增生相关疾病

血浆ACTH水平低：（当与皮质醇过度分泌有关）

原发性双侧大结节性肾上腺增生（PBMAH）

小结节性双侧肾上腺增生（MiBAH）

原发性色素性结节性肾上腺皮质疾病（PPNAD）

孤立性小结节性肾上腺皮质疾病（i-MAD）

血浆ACTH水平高：（或皮质醇过高不正常）

库欣病（垂体皮质激素瘤）所致肾上腺增生

异位ACTH分泌物（非垂体神经内分泌肿瘤）所致肾上腺增生

糖皮质激素抵抗综合征的结节肾上腺

先天性肾上腺增生

正常血浆ACTH水平：

继发于特发性双侧肾上腺增生的原发性醛固酮增多症

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疾病导论系列

原发性双侧肾上腺大结节增生

（PBMAH）

要点：

原发性双侧大结节性肾上腺增生是一个高度异质性的实体。越来越多病例是偶然发现的，因此临床表现也从罕见的严重形式(包括皮质醇增多伴“姜块样”肾上腺增生)转变为涵盖轻微形式的无症状或少症状病例，其影像异常也可并不非常显著。

肾上腺增生和皮质醇分泌与cAMP/PKA通路的激活有关，可能是由于不同下游信号通路的改变或通过异常表达的G蛋白偶联受体而产生作用。种系ARMC5突变是一种常见的遗传缺陷。

诊断方法包括影像检查和评估激素分泌情况。应该对肾上腺每个病变分别描述影像表现。临床上表现明显的库欣综合征患者，其内分泌评估类似于其他形式的库欣综合征。而类似于肾上腺意外瘤的偶然发现的PBMAH，激素评估应包括检测是否存在原发性醛固酮增多症、嗜铬细胞瘤，以及使用1mg过夜地塞米松抑制试验评估自主皮质醇分泌。午夜皮质醇或24小时尿游离皮质醇可能有助于确定皮质醇过量分泌的程度。

对于皮质醇增多症患者，应测量ACTH水平，以明确ACTH的依赖性。与其他形式的代谢综合征不同，部分PBMAH的特征可能是类固醇生成效率低下，尤其是相对于其增生的肾上腺体积而言。

由于PBMAH异质性较大，管理仍然存在差异和争议。双侧肾上腺切除术会导致终生类固醇依赖，最好只应用于有严重皮质醇增多症的患者。在部分患者中可以考虑单侧肾上腺切除术+观察评估±对侧肾上腺大部分切除。少数能明确异常或异位受体介导的皮质醇过度分泌的情况下，相应的一些药物可能有效。

PBMAH简介

大结节性肾上腺增生(Macronodularadrenalhyperplasia，MAH)通常是影像上的形态描述，指肾上腺因较大的(1cm)结节组合或融合所形成的增生性肾上腺病变(图1A和b)，这种病变不同于以多个较小结节（1cm）为特征的小结节肾上腺增生(图1C)。少数情况下，一些肾上腺增生表现为弥漫性增生，并不出现大结节表现(图1D)。MAH是一种异质性疾病，可存在于不同的临床异常中。ACTH是肾上腺生长的主要调节因子，因此部分MAH的增生可以是由ACTH驱动的肾上腺皮质激素增生的结果(ACTH依赖性MAH)，包括由于肿瘤的慢性ACTH分泌，如库欣病(CD)或异位ACTH分泌，以及先天性肾上腺增生(CAH)患者皮质醇合成的酶缺陷导致的ACTH反馈性升高。Kirschner等人年描述了一种不同寻常的库欣综合征(CS)，其特征是长期的皮质醇增多症、明显增大的多结节肾上腺，以及对大剂量地塞米松缺乏皮质醇抑制。当时ACTH检测未广泛应用，大剂量地塞米松不能抑制皮质激素是ACTH非依赖性的生化标志。年，Swain等人回顾了随后报道的类似病例的临床、激素和病理特征，并将该实体确立为一种非依赖于ACTH的CS的特殊形式。Kirschner年开始使用结节状肾上腺皮质增生(nodularcorticaladrenalhyperplasia，一词，但后来诸多术语出现用来命名类似但稍有不同的一组疾病：

结节状肾上腺皮质增生(nodularcorticaladrenalhyperplasia，Kirschner，）

ACTH非依赖性双侧肾上腺疾病(ACTH-independentmassivebilateraladrenaldisease，Lieberman，)、

巨大结节性增生(massivemacronodularhyperplasia，Strohm，)、

巨大MAH(massiveMAH，Cugini，)、

MAH(Faucz，)；

ACTH非依赖性大结节性肾上腺增生(AIMAH，Malchoff，)。

而AIMAH曾被相对广泛的接纳，在国内外相关的指南中应用。但近期，新的术语原发性双侧大结节性肾上腺增生(PBMAH)(Lacroix)开始取代上述称谓，原因是新的证据表明在某些情况下旁分泌ACTH的产生在此类疾病形态和功能异常的发生发展中有重要意义，ACTH的非依赖性定义受到挑战，这种讨论实际起始于年发表于NEJM的重要文章（Louiset，NewEnglandJournalofMedicine–.）

图1双侧肾上腺增生的形式

PBMAH曾经被认为是一种罕见疾病，目前越来越多的病例被发现和诊断，这种现象类似于肾上腺意外瘤的趋势，主要是由于在进行腹部成像时，由于不相关的原因，偶然发现了临床上轻微或无症状的病例。

以往由典型库欣表现作为线索的病例发现模式有很大转变，导致当前发现的PBMAH临床异质性高，无论是皮质醇增多的严重程度还是肾上腺形态学表现均如此。而近年在阐明机制上的进展，尤其是存在单侧大结节的遗传易感受试者的鉴定(Alencaretal.)可能将进一步拓宽范围，使得此类疾病的诊断和管理成为医生的一个难题。

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第一部分PBMAH基础

PBMAH的病理学

PBMAH的大体特征是存在大结节，即大于1cm的结节。结节大小标准对于区分大结节增生和小结节增生很重要。小结节增生通常与卡尼综合征（Carney复合征，CarneyComplex）有关，由于结节色素的存在，被称为原发性色素性结节性肾上腺皮质病(primarypigmentednodularadrenocorticaldisease，PPNAD)。在大体呈现小结节增生的样本中，无色素的微腺瘤样增生和周围束状带的增生也有描述，但非PPNAD。在PBMAH中，肾上腺结节多大于1cm，甚至可超过5cm。双侧肾上腺均可见多个大结节，而肾上腺直径可达10–12cm。最典型的PBMAH肾上腺结节样增生非常显著，可超过正常肾上腺大小的10-倍。早期发现此类病变结节间存在肾上腺皮质萎缩，并且被认为可协助鉴别PBMAH与ACTH依赖性肾上腺增生，在ACTH依赖性肾上腺增生中可表现为结节及结节间增生。然而，随后有报道PBMAH可伴有结节间皮质增生，现已确定组织学上可区分两种不同的亚型(Stratakis,Hsiaoetal.,DeVenanzietal.):

1型PBMAH伴有结节间皮质萎缩，

2型PBMAH伴有结节增生以及结节间组织增生。

结节通常由两种细胞组成:大的透明细胞（也称为海绵状细胞）和小的致密细胞。与ACTH依赖性肾上腺增生和产生皮质醇的肾上腺皮质腺瘤中，两种类型的细胞对3βHSD和17-羟化酶都有阳性免疫反应，而在PBMAH中，3βHSD几乎只在透明细胞中表达，而17-羟化酶在致密细胞中表达。这种差异酶表达被认为是PBMAH的特征性病理表现，可能与在许多此类疾病患者中观察到不同类固醇生成模式有关。在透明细胞中，由3βHSD产生的孕酮可能不能有效地转化为17-羟孕酮，从而导致皮质醇生成障碍，而致密细胞中选择性的17-羟化酶表达可能限制胆固醇代谢流向δ5-类固醇，这解释了所报道的在某些情况下DHEA分泌增加的原因。

病理生理学

尽管近期的研究在PBMAH不同的方面取得了进展(Lefebvreetal.)，但肾上腺生长和激素分泌过多过程中所涉及机制未能阐明，并且该疾病有很强的异质性，因此病理生理仍不清楚。这可能涉及不同的发病过程导致的肾上腺增生的相似表型，并形成结节和不同程度的皮质醇分泌过多。

激素分泌过多尤其与cAMP/PKA途径的激活有关。从理论上讲，涉及该途径每一步的改变都有可能引起激素分泌变化，例如：

MC2R和GNAS的激活性突变、

磷酸二酯酶(PDE)活性的降低导致cAMP水解减少

PKA亚基表达和活性改变

此外，在很大比例(77–87%)的PBMAH患者中，cAMP/PKA途径的激活可能是通过ACTH以外的配体刺激异常表达的G蛋白偶联受体（G-protein-coupledreceptors）而产生的（图A）。已经鉴定了许多异位表达的受体，例如葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)、儿茶酚胺、V2或V3血管加压素受体、血清素(5-HT7受体)和血管紧张素II(AT1)受体。肾上腺中通常存在的受体，如血管加压素(V1-血管加压素受体)、黄体生成素/人/绒毛膜促性腺激素(黄体生成素/人绒毛膜促性腺激素-受体)、血清素(5-HT4受体)和瘦素，可能会过度表达。一项转录组研究确定了其他GPCRsmRNA的增加的；包括胃动素（motilin）、γ-氨基丁酸(GABBR1)和a-2肾上腺素能(ADRA2A)受体。据报告，50%的患者对多达四种刺激有反应，表明患者可能同时存在多种异常受体。肾上腺组织中GPCRs异位表达的分子机制尚不清楚。最近的一项研究记录了GIPR表达通过GIPR基因的单一等位基因的转录激活，在某些情况下，检测到GIPR基因的体细胞复制和染色体重排。

图APBMAH中ACTH和皮质醇的异常调节

另一个作用机制是类固醇生成细胞在局部自身产生ACTH(Lefebvreetal.,Louisetetal.，图A)。值得注意的是，前述异常激素受体已被证明也能调节ACTH的旁分泌，从而产生一个促进肾上腺生长和类固醇分泌的自分泌/旁分泌环。涉及血清素或血管加压素等配体的旁分泌调节环也与部分类固醇高分泌的病理生理学有关(Lefebvreetal.,)。

关于肾上腺生长和肿瘤形成过程，cAMP/PKA途径的不同元件的激活导致不同形式的肾上腺增生。MC2R的结构性激活在PBMAH的发生中可能具有次要作用，但在一个涉及两例患者的报告中，其中1例与肾上腺增生相关，两个已发表的研究未能确定肾上腺增生、腺瘤或癌中的种系或体细胞MC2R基因突变(Latronicoetal.,Lightetal.,Fragosoetal.)。McCune-Albright综合征(MAS)患者中报道，GNAS1激活可能导致肾上腺结节形成，但不一定与皮质醇增多相关，但其在无MAS特征的受试者中的作用仍有争议。只有一项研究报告，由PBMAH导致的5名CS患者中有3名出现了GNAS1激活突变(Fragosoetal.)。磷酸二酯酶(PDE11A和PDE8B)种系缺陷最初认为与小结节增生有关。随后，在24-28%的MAH患者中发现了PDE11A突变，其中部分在体外酶活性降低。PKA亚单位的遗传异常，尤其是蛋白激酶A调节亚单位型1A(PRKAR1A)，主要导致小结节肾上腺皮质疾病(Kirschneretal.)。催化亚单位(PRKACA)的体细胞突变与单侧产生皮质醇的肾上腺腺瘤有关，而在双侧小结节和大结节肾上腺疾病中可发现PRKACA的种系重复序列(Beuschleinetal.)。

其他途径，如wnt/b-catenin信号传导以及基因过度表达，如WISP2、GSK3B和CTNB1(Bourdeauetal.,Horvathetal.)，也与促进PBMAH中的肾上腺生长有关。另外，对同一患者不同大小结节的转录组学和基因组学综合分析显示，较小结节主要存在代谢紊乱，而致肿瘤途径的异常表达是较大病变的特征，这支持一种假说，即随着结节增大则更具发展为肿瘤的潜能而发展为更像肿瘤的假说(Almeidaetal.)。然而，PBMAH是一种良性疾病，没有恶性转化或转移的报道。

一些报告试图研究下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴糖皮质激素反馈敏感性的改变是否可能导致双侧病变的发展。为此，有实验使用了地塞米松-CRH联合试验，并观察到双侧肾上腺偶发瘤患者中有反应的比例出乎意料的高（41%），相比之下，不管皮质醇是否过量，单侧肾上腺病变患者中仅有2.6%的反应。唯一值得注意的区别是，与无反应者相比，有反应者的肾上腺病变更大。尽管对这一观察的解释在很大程度上是推测性的，但它提供了一些依据，即HPA失调导致HPA轴过度活动，可能与肾上腺皮质增生有关。最近一项相关研究表明，编码糖皮质激素受体的NR3C1基因突变在肾上腺皮质增生中起作用。5%的双侧肾上腺意外瘤患者伴有高血压和/或皮质醇过多，但无临床症状。基于这些数据，糖皮质激素受体部分功能丧失性的突变代表了双侧肾上腺增生的一个潜在原因，然而，它在病理生理学上与PBMAH明显不同，因为它至少在某种程度上依赖于代偿性慢性垂体ACTH过度刺激。这些患者表现出特殊的特征，如UFC增加，ACTH水平未被抑制，地塞米松后皮质醇水平反常升高，但没有临床症状，符合轻度糖皮质激素抵抗综合征。

遗传学

如前所述，PBMAH可能与ACTH受体MC2R(极其罕见)、PRKACAandPDE11A等的突变相关。极少数情况，PBMAH可能是遗传性家族性肿瘤综合征的一部分，包括多发性内分泌肿瘤1型(MEN1基因)、家族性腺瘤性息肉病(APC基因)和遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征(富马酸氢酶，FH)。

与PBMAH相关的遗传综合征

PBMAH也可能与MEN1综合征、家族性腺瘤性息肉病(FAP)或遗传性平滑肌瘤病和肾癌综合征(HLRCC)有关(表5)。

表5与PBMAH相关的遗传综合征

多发性内分泌肿瘤1型(MEN1)

家族性腺瘤性息肉病(FAP)

HLRCC病

散发和家族性病例的ARMC5突变

尽管事实上大多数PBMAH病例是散发性的，但近期研究已显示相当多的患者携带ARMC5基因的种系突变(Assieetal.)。值得注意的是，肿瘤发生遵循“二次打击”模型，因为同一患者的不同结节可携带相同的种系突变，但第二次体细胞ARMC5改变是不同的。ARMC5突变降低了每个细胞的类固醇分泌能力，这与早期临床观察一致，即在PBMAH中类固醇生成受损，许多患者表现出低于预期的皮质醇水平，但类固醇前体分泌增加。尽管类固醇生成相率降低，但皮质醇分泌与肾上腺体积增大成比例增加，这解释了肾上腺体积增大时通常会导致迟发性CS、且进展缓慢的原因。在Assie等人的原始研究中(Assieetal.)，55%的队列中存在ARMC5突变。随后的研究证实，ARMC5突变在PBMAH患者中很常见(Fauczetal.)，并且占家族性病例的绝大多数(16个报告的家族中有13个)，而在散发病例中报告的比例差异较大，并且依赖于病例系列的特征，即在显性CS病例中ARMC5突变的比例约为40%，而在亚临床CS患者中，则低得多，约为11%(表3a)。形态学标准也因研究而异，这可能会影响报告的患病率；ARMC5突变患者通常肾上腺体积更大并伴有多个大结节。在一个由39名偶然发现双侧肾上腺结节的患者组成的非选择队列中（这些患者代表了内分泌门诊中的典型病例），大多数患者双侧均有单个肾上腺结节，只有7例患者有多个大结节，包括1例患者具有致病性ARMC5突变的结节(Emmsetal.)。

表3a在明显散发的PBMAH病例中

ARMC5突变患者的频率

尽管ARMC5失活对肿瘤发生过程影响的潜在机制尚不完全清楚，但有证据表明，正常ARMC5是作为肿瘤抑制因子增加细胞凋，其功能与wnt途径有关。异常GPCRs与armc5突变的关系有待进一步探讨；ARMC5突变已有在皮质醇分泌对于体位（直立位）和血清素激动剂有反应的患者中有报告，但迄今为止，在GIP依赖性PBMAH病例中发现ARMC5突变，这提供了某些GPCRs存在可能与特定遗传原因有关的证据。

到目前为止，至少有16个PBMAH家族被鉴定为ARMC5基因杂合种系突变的携带者，该基因影响该家族的2-16个成员(表3b)。Alencar等描述了一个巴西家族中16例PBMAH被确定。遗传检测显示，所有16名患者在ARMC5基因中携带杂合子种系错义突变:c.TC(p.LeuPro)。此外，该作者发现在这个家族中颅内脑膜瘤的发病率很高(3/7:43%)。Li等人首次描述了脑膜瘤和PBMAH之间的联系，其中因PBMAH而患有库欣综合征的两个姐妹也被诊断为脑膜瘤(ClinEndocrinol;63(6):e30.)。一个德国家族有8例携带种系ARMC5突变的PBMAH(c._insc(p.Afs*9))也被发现有颅内脑膜瘤(2/9:22%)（JClinEndocrinolMetab;(1):Ee28.）。总体而言，发现4个携带ARMC5种系突变的PBMAH家族描述了ARMC5和颅内脑膜瘤之间的联系。种系ARMC5突变在其他肿瘤中有新的作用，如颅内脑膜瘤，表明它可能构成一种新的遗传性肿瘤综合征(Elbeltetal.)。

表3b带有ARMC5突变的家族性PBMAH。

年，Bourdeau等人(EurJEndocrinol;(1):85e96.)描述了一个法裔加拿大家庭，有2例库欣综合征，7例皮质醇分泌较轻微。所有这些患者都携带杂合子种系无义突变:c._insC(p.AArgfs*9)，与前面讨论的德国家族中发现的相同的无义突变。受影响的患者表现出b-肾上腺素能/V1加压素反应的皮质醇分泌表型。Gagliardi等人也描述了血管加压素敏感的PBMAH与ARMC5种系突变（JClinEndocrinolMetab;99(9):Ee92.）。在家族性BMAH中发现的最常见的ARMC5种系突变是移码突变和无义突变。

内皮素受体A型(EDNRA)基因的突变也已在一个PBMAH家族的两个成员(Zhuetal.)和一个散发病例中有报告，但其致病作用需要通过功能分析来证实。

ARMC5和ARMC5-KO小鼠模型的体外研究

含有犰狳重复序列的蛋白质5(ARMC5)基因(16p11.2)编码个氨基酸的蛋白质，并含有大约40个氨基酸长的串联重复序列基序；这些重复出现在哺乳动物犰狳同源物β-连环蛋白和APC肿瘤抑制蛋白中。尽管犰狳蛋白质家族与胚胎发生和肿瘤发生有关，但功能尚不清楚。当在人肾上腺皮质癌细胞系HR和原代PBMAH细胞培养物中转染时，ARMC5可引起细胞凋亡。ARMC5失活降低了MC2R和类固醇生成酶的表达，并增加了增殖能力。

ARMC5表现为肿瘤抑制基因，疾病发展需要第二次打击:在PBMAH组织的每个肾上腺结节中发现额外的不同体细胞ARMC5突变或杂合性缺失(LOH)，表现为在受影响细胞的增殖中起作用，而在结节间增生中，只有种系突变存在。

ARMC5基因在包括脑和垂体在内的各种正常人体组织中广泛表达，支持ARMC5突变可能导致BMAH以外的其他病理。最近，一种ARMC5-KO小鼠模型被培育出来，并首次发现与高胚胎致死率和生长迟缓相关联。在老年(15个月)，ARMC5-KO小鼠表现出肾上腺增大和糖皮质激素血清水平升高，与携带ARMC5突变的患者相似（HumMolGenet;26(18):e；NatCommun;8:.）。

PBMAH的其他生殖系（种系）和体细胞改变

有报道PBMAH5名患者中的3名患者中发现了体细胞GNAS1突变。激活突变可以导致环磷酸腺苷(cAMP)的积累，从而激活类固醇生成（JClinEndocrinolMetab;88(5):e51.）。在一组16名PBMAH患者中，有一例携带GNAS1基因体细胞突变(ArgHis)JClinEndocrinolMetab;94(8):e7.]。在同一队列中，另一名患者携带磷酸二酯酶亚型11A(PDE11A)基因多态性。这种磷酸二酯酶的种系失活与双侧肾上腺增生有关。黑皮质素2受体(MC2R)基因的激活突变也与PBMAH（PresseMed;47(7e8Pt2):ee49.）相关。最近，Cao等人对7例PBMAH患者进行了全外显子组测序，并在2例患者中鉴定了体细胞DOT1L突变，1例患者中有HDAC9突变（Science;():e7.）。Beuschlein等人描述了19号染色体基因组区域的种系拷贝数增加(复制)，该基因组区域包含PRKACA(蛋白激酶cAMP激活的催化亚单位α)基因，在伴有皮质醇分泌的肾上腺增生的35名患者中的5人中发现（NEnglJMed;(11):e28.）。

多种G蛋白偶联受体对PBMAH的异常调节(GPCR)

PBMAH的病理生理学如前所述比较复杂，因为肾上腺生长和分泌过多的过程可以通过不同的机制来解释（图A）。对患有中度或明显CS的PBMAH患者进行的系统研究发现，77-87%的患者对至少一种刺激有异常的皮质醇反应，且大部分通常对几种有反应。血管加压素(V1)和5-羟色胺(HT4)激动剂是最常见的异常调节因子，但血管加压素(V2or3)、5-羟色胺(HT7)、葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)、儿茶酚胺、促黄体激素/人绒毛膜促性腺激素、血管紧张素的受体也可被激活。轻度或明显综合征患者中异常皮质醇调节的总体患病率和幅度相似。一项转录组研究还确定了在PBMAH中过表达的其他GPCR蛋白，包括胃动素(MLNR)、g-氨基丁酸(GABBR1)和α2肾上腺素能受体(ADRA2A)（ClinEndocrinolMetab0;95(10):Ee62.）。尚未进行将异常GPCR与特定遗传原因相关联的详细研究，但是在ARMC5突变患者中发现了对直立体位和血清素激动剂的异常反应，但没有发现对GIP的异常反应（JClinEndocrinolMetab;(6):Ee35.）。

图APBMAH中ACTH和皮质醇的异常调节

在PBMAH伴ArmC5突变的几个家族的所有成员中发现了特定的异常GPCR，包括加压素、β-肾上腺素能和HT4受体，单独或组合，而在一个巴西大家族的一些成员中发现了不同的异常受体（见前内容）。

异常GPCR表达是起起始作用，还是增殖性事件后的继发改变，仍有争议。在妊娠期间，由于黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体异常而导致的短暂性皮质醇增多症和肾上腺增生，以及只有在绝经后黄体生成素分泌持续增加后才出现的显性先天性肾上腺皮质功能不全，是研究这个问题的模型（NEnglJMed;(21):e81.）。最近对一例22岁女性的研究在这方面提供了信息，该女性在两次妊娠中出现了暂时性的双侧肾上腺增生和严重的肾上腺皮质增生症：在切除的肾上腺中的体内和体外研究表明，人绒毛膜促性腺激素能够刺激前体肾上腺囊中LHCG受体表达细胞转化为增生的肾上腺皮质细胞，并增加类固醇生成（JEndocrSoc;1(1):57e71.）。因此，在这种情况下，LHCGR的异常表达是一个前提事件，即使在两次妊娠之间短暂的肾上腺增生消退时，这一事件仍然存在。

GPCR在肾上腺皮质组织中异常表达的分子机制仍然未知。在最近一项对14例GIP依赖型肾上腺CS患者和1例GIP依赖型醛固酮增多症患者肾上腺组织的研究中，所有3例单侧腺瘤和11例BMAH样本中的GIPR表达均通过GIPR基因的单个等位基因的转录激活而发生（JCIInsight;2(18).）。在近端GIPR启动子甲基化中没有检测到异常，但是在3名患者切除的肾上腺中发现了包含肾上腺皮质病变中的GIPR基因座的染色体区域19q13.32中的体细胞复制。在2个腺瘤样本中，复制的19q13.32区域与其他染色体区域重排，而具有PBMAH的单个组织样本仅具有19q复制。在新鉴定的基因组环境中，与顺式作用调节序列如糖皮质激素反应元件并置，在一个腺瘤的细胞中驱动了易位GIPR等位基因的异常表达。导致GIPR在其他GIP依赖型库欣氏PBMAH病例中单等位基因过度表达的具体分子机制仍有待确定；然而，此研究首次表明，在某些情况下，异常的GPCR表达可能是遗传启动事件的直接后果（JCIInsight;2(18).）。

PBMAH中ACTH的旁分泌产生

异位ACTH的产生以前在几个PBMAH病例中报道过。在一项更广泛的研究中，在分析的26个PBMAH样品中检测到了原黑皮质素(POMC)基因；在除一个样品外的所有样品中均可检测到促肾上腺皮质激素的中度/高度免疫染色，唯一一个样品不表达促激素转化酶1（NEnglJMed;(22):e25.）。正常皮质或原发性皮质醇分泌腺瘤中没有促肾上腺皮质激素染色。在两个PBMAH患者的肾上腺静脉样品中的ACTH的梯度显示ACTH分泌。其血液样本中的ACTH水平仍然很低，肾上腺分泌估计比正常的垂体少50倍（ArqBrasEndocrinolMetabol;51(9):e62.）。灌注PBMAH细胞以脉冲形式分泌ACTH，随后皮质醇分泌。ACTH分泌不受CRH、地塞米松或促肾上腺皮质激素受体拮抗剂米非司酮的调节。相反，表达异常GPCR的组织在灌注GIP、血清素或人绒毛膜促性腺激素时释放ACTH和皮质醇；ACTH受体拮抗剂皮质抑素和促肾上腺皮质激素7-38在这些组织中抑制异常配体诱导的皮质醇分泌达40%（NEnglJMed;(22):e25.）。因此，皮质醇的产生受肾上腺皮质组织内产生的异常GPCR和促肾上腺皮质激素的控制，增强了异常受体配体的作用。胰岛素样3(一种睾丸间质和黄体细胞标记物)在促肾上腺皮质激素阳性细胞中的共表达表明，在常见的性腺-肾上腺祖细胞中，胚胎发生过程中发生了异常的组织分化。其他研究表明，PBMAH组织也可能产生血清素、血管加压素、胰高血糖素和其他因素，提示皮质醇分泌和细胞增殖的进一步旁分泌调节环（EurJEndocrinol;(5):Re38.）。证实肾上腺旁分泌ACTH是皮质醇调节PBMAH的核心，应需要进行临床研究，以检查阻断促肾上腺皮质激素受体(MC2R)的新药是否能逆转受影响患者的皮质醇过量（图A）。

POMC的异位表达和ACTH的合成最近在PBMAH原代培养物中得到证实；在具有或不具有ARMC5突变的细胞的原代培养物中，维持了1型前激素转化酶(PCSK1)、促肾上腺皮质激素合成和异常GPCR的POMC的mRNA表达。有趣的是，ACTH对细胞的刺激增加了POMC表达和促肾上腺皮质激素分泌，正如在正常垂体促肾上腺皮质激素细胞中发现的，POMC启动子的转录活性依赖于蛋白激酶A(PKA)介导的钙通道调节（MolCellEndocrinol;:36e46.）。

第二部分诊断评估

临床表现、患病率和诊断不确定性

PBMAH女性多见，但报道的多个家族性病例男女比例无差异。

PBMAH在整个库欣综合征（CS）中占比不足2%。但是，PBMAH中仅少数病例表现为临床显性库欣综合征。PBMAH典型疾病史是一个皮质醇增多症的隐匿过程，结节（肿瘤）生长和皮质醇过度分泌在多数病例中呈渐进行，数年或数十年后逐渐导致阻碍并诊断。患者常常有轻微的临床表现，但未被确诊，直到因体检或其他原因进行腹部影像检查提示双侧肾上腺增大才发现。肾上腺意外瘤的估计患病率约为5%；其中8-17%是双侧的。

双侧意外瘤最常见的情况是双侧各有界限清楚的腺瘤(图1A)，而多发性大结节(图1B)较少见。约三分之一的双侧肾上腺偶发瘤患者表现出皮质醇过多的生化证据。而上述所描述的不同情况是否代表不同的PBMAH表现或不同阶段PBMAH的表现，或者是否将PBMAH定义仅限于具有多发肾上腺结节伴自主皮质醇分泌证据的病例，仍没有统一的意见。由于目前对PBMAH的内涵和外延缺乏共识以及标准，因此无法估计其实际患病率、术语PBMAH本身对治疗缺乏指导价值。

PBMAH的评估

诊断方法取决于临床环境。PBMAH的临床表现具有很大的异质性，从明显库欣表现伴相应相助的ACTH非依赖的高皮质醇血症，到患者完全无症状的受试者且激素测检测正常都有可能，而这些无症状的患者发现途径可与肾上腺意外瘤类似。目前，临床中会对遗传易感性个体进行相应影像和激素筛查，以确定是否有MAH或自主皮质醇分泌。因此，PBMAH的诊断评估需要：

仔细评估病变的影像学特征，特别是在偶然发现的病例中，

彻底的内分泌评估，判断是否为功能性，以及评估伴发疾病。

影像表现

早期描述的PBMAH病例具有非常显著的影像表型，其特征是肾上腺增大显著，结构扭曲并伴有多个大结节（姜块样）。然而，随着越来越多的影响检查的使用（体检或其他疾病进行的影响学检查），双侧肾上腺增大并不显著的病例被发现和认识。双侧肾上腺增大在影像上有几种形式(图1)，如：

双侧肾上腺上的多个大结节

更常见每个肾上腺上的单一大结节。

双侧肾上腺病变可以是因其他疾病或偶然进行影像检查发现，或者在内分泌检查提示存在功能性肾上腺肿块时，有意识的进行影像检查发现。无论发现途径如何，需要对双侧肾上腺病变进行详细表述，主要目的是排除恶性肿瘤，也有助于明确诊断和治疗。双侧肾上腺病变的鉴别诊断见表3。

表3双侧肾上腺病变的原因

肾上腺源性肿瘤

腺瘤/增生（图2A）

嗜铬细胞瘤(图2D)

肾上腺皮质癌(罕见)

ACTH依赖性增生

?ο库欣病(图2C)或异位ACTH分泌

?ο先天性肾上腺增生

?ο糖皮质激素受体（GR）抵抗综合征

非肾上腺肿瘤

转移性(图2B)

淋巴瘤

髓样脂肪瘤

感染性(结核病、组织胞浆菌病、芽生菌病)

浸润性病变(淀粉样变性)

肾上腺出血

两种不同实体(图2A)

肾上腺影像检查应用最广泛的是CT，可以在平扫图像上提供关于病变的形状、大小和密度的信息。肾上腺肿瘤大小被认为是一个重要的因素，主要是因为随着肿瘤大小的增加，恶性肿瘤的风险增加。超过4cm值的病变被认为具有恶性肿瘤的高风险。近期的证据表明，成像特征可能比大小更重要。大多数良性病变富含脂肪(富含脂质)，并且在平扫CT中显示低衰减值（单位为HU,Hounsfield），通常10单位(HU)。然而，约30%的良性腺瘤为乏脂类肿瘤，表现出较高的衰减值。在这些情况下，可以在静脉注射造影剂增强并计算绝对和相对造影剂洗脱率或廓清率(Fassnachtetal.)。

MRI化学位移成像和PET等鉴别良恶性的影响方法也可见